Sam Porter, hasta ahora el detective al cargo del caso, ha sido apartado de él y es cada vez más sospechoso, el mayor hospital de la ciudad está cerrado por cuarentena por riesgo de contagio del virus SARS y entre los enfermos se encuentran los policías Clair y Klozowski, además de Upchurch, el cómplice del Cuarto Mono, que se debate entre la vida y la muerte.

Su supervivencia es determinante para que el Cuarto Mono decida no liberar el virus al resto del país. Cuando empiezan a aparecer cuerpos en distintos puntos de la geografía con el mismo patrón la policía lo tiene claro: el Cuarto Mono sigue actuando, y esta vez es imposible que lo haga solo.

Empieza así una carrera contrarreloj para detener a uno de los asesinos más fascinantes e inteligentes jamás conocidos que ha conseguido aterrorizar a todo un país.